Esimesed teated kooli olemasolust Otepääl pärinevad aastast 1686, kui Forseliuse seminari kasvandik Otepääle talurahvakooli asutas. 1688. aastal lõpetas Otepääl kooli juba 31 last. 1808. aasta sügisel asutati Otepää köstrikooli asemele teise astme talurahvakool kihelkonnakooli nime all, mis töötas 3-klassilisena: 4., 5. ja 6. klass. Esimeseks koolmeistriks oli K. H. Moritz. Märkimisväärne areng Otepää kihelkonna koolide arengus toimus aasrarek 1872–1880, mil Otepää pastorina töötas esimene eesti soost kirikuõpetaja Jakob Hurt. Hurda eestvõttel ehitati 1879. aastal uus koolimaja. 1883. aasta sügisel asus Otepää kihelkonnakooli koolmeistri kohale Jakob Pärn, kes jäi sellele tööle 25 aastaks ning jätkas ka oma kirjanduslikku tegevust. Otepää kihelkonnakooli tegevus lõppes ametlikult 1923/1924. õppeaastaga. Alates 1924. aasta sügisest sai koolist Vana-Otepää Kõrgem Algkool (1.–7. klass). Samal ajal kihelkonnakooliga tegutses piirkonnas Nüpli vallakool, Pilkuse vallakool, Kastolatsi vallakool. Nuustaku alevikus tegutsesid eri nimede all õigeusu kool, Nuustaku aleviku kool ning ühe- ja kaheklassiline ministeeriumikool ja erakoolid.
Eestikeelse progümnaasiumi loomine
1905. aasta revolutsiooni järel välja antud seadus lubas asutada erakoole, kus õppekeeleks on kohalik keel. Need koolid ei saanud kroonukoolide õigusi ja riiklikku toetust. Et lubatud koolid saaksid eksisteerida, tuli asutada haridusseltse, kes koole majanduslikult toetaksid. Nuustaku karskusseltsi Edasi juhi Gustav Wulffi eestvedamisel asutati 1906. aastal Nuustaku Kooliselts, mille esimeheks valiti Gustav Wulff.
3. oktoobril 1907 alustas tegevust Nuustaku Kooliseltsi teise järgu eraprogümnaasium. Tegevust alustati üüripinnal 42 õpilasega ja 2 õpetajaga. Igal järgneval aastal lisati üks klass, kuni 1910/1911. õppeaastal oli kool kujunenud täielikuks progümnaasiumiks (3 ettevalmistusklassi ja 4 põhiklassi, seega kokku 7 klassi). Õppekeeleks oli eesti keel, välja arvatud vene keel ja Venemaa ajalugu, mille õpetajaks oli venelanna, kes eesti keelt ei osanud. Õppemaksu määras selts võimalikult madala, et see kellelegi raskusi ei valmistaks. Ettevalmistusklassides oli õppemaks 15 rubla aastas. Vanemates klassides õppemaks järk-järgult tõusis, ulatudes 4. klassis 40 rublani aastas. Kehvemate perede lastel vähendati õppemaksu kuni sellest täieliku vabastamiseni. 1909. aastal valmis Nuustaku alevi ja ümberkaudsete elanike ühise töö tulemusena progümnaasiumi hoone (tänapäeval tegutseb selles majas Otepää Muusikakool).
Progümnaasiumist täielikuks gümnaasiumiks
1919. aasta juulis saadi luba gümnaasiumiklasside järkjärguliseks avamiseks ning 1919/1920. õppeaastast avati kõrgemad (5.–8.) ja paralleelklassid.
Kooli nimed ja tähtsündmused
- 1907 Nuustaku Kooliseltsi II järgu erakool (Nuustaku Progümnaasium).
- 1909 valmis progümnaasiumi hoone.
- 1919 Nuustaku Kooli ja Hariduse Seltsi Keskkool.
- 1922 Otepää Hariduse Seltsi Reaalgümnaasium.
- 1923 moodustati gümnaasiumi juurde humanitaar- ja reaalharu.
- 1924 lõpetas Otepää Eragümnaasiumi I lend (12 õpilast), likvideeriti majanduslikel põhjustel reaalharu, kool töötas edasi humanitaargümnaasiumina.
- 1926 Otepää Haridusseltsi õigustega Eraühishumanitaargümnaasium.
- 1933 Otepää Eragümnaasium (riigi majandusraskuste ja õpilaste vähesuse tõttu riik ei finantseerinud, kool arvati välja avalike keskkoolide võrgust, haridusselts pidas kooli oma jõududega edasi).
- 1936 majanduslikel põhjustel jäid tegutsema ainult keskastme klassid (7.–9. õppeaasta).
- 1937 Otepää Eraprogümnaasium (5.–9. õppeaasta).
- 1938 Otepää Gümnaasium, mida hakati taasavama järk-järgult.
- 1940–1941 Otepää Keskkool (Otepää linna üldhariduslik täienduskool).
- 1941–1944 Otepää Gümnaasium.
- 1944–1997 Otepää Keskkool: 24. novembril 1944 ühendati keskkooliga ka algkool, mis enne 1944. aasta põlengut tegutses omaette hoones.
- 1961 valmis keskkooli uus õppehoone.
- 1997 Otepää Gümnaasium.
- 2000 valmis algklasside õppekorpus.
- 2004 avati spordihoone.
- 2010 avati renoveeritud põhikorpus.